然而解缙虽然帮助朱高炽当上了太子，但也招致了朱高煦的记恨。朱高炽虽然被立为太子了，但是朱高煦的地位不但没有因此下降，反而更加受到宠爱。这种情况的出现其实是朱棣有意为之，用朱高煦来制衡朱高炽，防止一家独大，好让自己的皇位安稳，但对于解缙来说是难以接受的，他认为既然太子之位已定，就不应该再这么纵容朱高煦，于是他再次上书称朱棣这样做会导致皇家纷争，不可取。从这里也可以看出尽管这么多年下来，解缙一直在学习为官之道，但他所学的都是最表面的、最浅显的，为官之道的核心——揣摩上意解缙依然没有学到，或者说他学不会，他看了那么多的史书但没有明白朱棣真正想要的是什么，于是这一下算是捅了马蜂窝了，但朱棣毕竟不好说出自己的真实意图啊，于是朱棣给解缙安了一个离间骨肉的“罪名”。
除此之外，之前朱棣打算讨伐安南的时候，解缙曾表示反对，朱棣计划迁都的时候，解缙也表示反对，反正是朱棣想干的大事，除了《永乐大典》，解缙很少有不反对的，这些事情加在一起就使得朱棣开始疏远解缙了，一个重要表现就是在永乐四年（公元1406年）朱棣曾赐黄淮等大学士二品纱罗衣，但是却直接越过了解缙，这里面就有些点意思了。最了解你的不是朋友，而是敌人。